Pourquoi certains patients atteints de spondylarthrite ankylosante continuent-ils de développer une ankylose malgré les biothérapies actuelles ? C’est à cette question majeure que souhaite répondre le Dr Stéphane Hilliquin, chef de clinique-assistant au sein du service de rhumatologie de l’Hôpital Cochin et du Laboratoire Santé Orale INSERM UMR 1333. Son projet, baptisé OASIS, a été sélectionné par la Société Française de Rhumatologie dans le cadre d’une bourse de mobilité de 30000 €.
La spondylarthrite axiale figure parmi les rhumatismes inflammatoires chroniques les plus fréquents. Dans ses formes les plus sévères, l’apparition progressive d’ossifications autour de la colonne vertébrale peut conduire à une ankylose complète du rachis, donnant naissance au phénotype caractéristique de « colonne bambou ». Pourtant, malgré les progrès thérapeutiques récents, une partie des patients continue d’évoluer vers cette complication.
« Aujourd’hui, aucun traitement ne permet de prévenir de façon fiable l’ankylose chez les patients qui progressent malgré les biothérapies », explique Stéphane Hilliquin. « Comprendre les mécanismes responsables de cette ossification constitue donc un enjeu majeur pour améliorer leur prise en charge. »
Les travaux préalables de l’équipe ont déjà permis d’identifier une piste particulièrement prometteuse. Grâce au séquençage de l’exome réalisé au sein d’une famille présentant une forme sévère de la maladie, les chercheurs ont mis en évidence une mutation du gène EXTL3, impliqué dans la biosynthèse de l’héparane sulfate. Cette anomalie a ensuite été reproduite chez la souris, révélant une accélération des phénomènes d’ossification ainsi qu’un défaut de minéralisation osseuse.
Mais pour le chercheur, une étape essentielle reste à franchir : confirmer ces observations dans un modèle humain. « La principale limite de nos travaux était qu’ils reposaient exclusivement sur des données murines. Avec OASIS, nous souhaitons étudier directement les mécanismes d’ossification dans des cellules humaines issues de patients. »
Pour cela, le projet prévoit de générer des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) à partir de cellules sanguines de patients atteints de spondylarthrite, puis de les différencier en chondrocytes et en ostéoblastes. Cette approche permettra d’observer au plus près les mécanismes biologiques impliqués dans la formation anormale de l’os.
L’un des aspects les plus novateurs du projet réside dans l’utilisation de la technologie iPSC, encore rarement appliquée aux spondyloarthropathies. Cette stratégie offre la possibilité d’étudier des tissus difficilement accessibles chez les patients, notamment l’os ou l’enthèse, sans recourir à des biopsies complexes.
« La technologie iPSC nous permet de franchir une étape décisive en passant du modèle animal à un modèle directement pertinent pour l’Homme », souligne Stéphane Hilliquin. « Elle ouvre également la voie à l’exploration de mécanismes physiopathologiques encore largement méconnus. »
Le projet se distingue également par son approche originale centrée sur les gènes exostosines et l’héparane sulfate, une piste qui pourrait expliquer certains mécanismes de progression indépendants de l’inflammation. Il s’appuie par ailleurs sur des cohortes de patients particulièrement bien caractérisées, ainsi que sur des collaborations internationales avec McGill University et le National Institutes of Health (NIH).
Au-delà de la compréhension fondamentale de la maladie, les retombées du projet pourraient être importantes pour les patients. Les travaux menés dans le cadre d’OASIS devraient permettre d’identifier les voies de signalisation impliquées dans l’ossification pathologique, notamment certaines voies liées au système Wnt.
Les chercheurs espèrent également mieux distinguer ce qui relève du terrain génétique de ce qui dépend de l’inflammation chronique, une question encore largement débattue dans la communauté scientifique.
« Notre objectif est d’identifier les mécanismes responsables de la progression structurale afin de faire émerger, à terme, de nouvelles cibles thérapeutiques capables de ralentir ou prévenir l’ankylose. »
À moyen terme, les lignées cellulaires générées dans le cadre du projet pourront être conservées en biobanque et mises à disposition de la communauté scientifique pour de futurs travaux sur les spondyloarthropathies.
Les résultats obtenus pourraient également servir de base à des études fonctionnelles visant à tester de nouvelles molécules et à développer des approches thérapeutiques ciblant spécifiquement la progression structurale de la maladie. À terme, ils pourraient contribuer à mieux identifier les patients les plus à risque d’ankylose et à proposer une médecine plus personnalisée.
